Em 1603, mais de 300 anos após os eventos de Ghost of Tsushima, a rōnin Atsu, conhecida como "The Ghost", parte em uma busca implacável por vingança após a morte de sua família nas mãos da gangue Yōtei Six. Sua jornada a leva pelas terras selvagens de Ezo (atual Hokkaido), onde enfrentará bandidos mascarados e revelará segredos que transformarão seu caminho, encontrando aliados improváveis e descobrindo seu verdadeiro destino